波斯的使者也顺着丝绸之路深入到南朝。中大通二年（530年），波斯国遣使献佛牙。五年（533年）八月，遣使献方物。大同元年（535年）四月又献方物。波斯之通使南朝，走的是西域经吐谷浑境而南下益州（四川）再顺长江而下到建康（今南京）的道路。

这一时期，中西之间的交流主要体现在政治、经济、文化三方面。这种交流，在政治上，促进了东西方之间的联系与交流；在经济上，促进了双方之间经济贸易、生产技术的交流；在文化上，促进了中国佛教的兴盛和礼乐文化的发展 。

隋唐时期

隋炀帝即位后，有经略四方之志。一方面进行军事扩张，开拓疆域；一方面遣使与海、陆两道丝路沿途国家进行交通。大业年间，隋炀帝遣使侍御史韦节、司隶从事杜行满出使西域各国，展开了与西域的联系和交往，从西域获得玛瑙杯、佛经等奇珍异物。 韦节回国后撰有《西蕃记》一书。韦节等人的出使，扩大了隋对西域的了解，打破了中原地区与西域的长期隔绝状态。隋朝中期，张掖成为当时中西贸易中心，西域诸国都在张掖与中国互市，兴盛时有四十多个西域国家的商人集中在这里经商。为了增进对西域的了解，扩大与西域诸国的贸易活动，经营西域，在韦节等出使西域不久，炀帝遣裴矩往张掖主持互市。裴矩的工作卓有成效，大业年间，西域“相率来朝者”大约有三十余国。裴矩经过搜寻资料，采访胡人，亲自撰写完成了《西域图记》（三卷）。 这部书除了记载西域诸国的山川地理、风俗物产等情况外，最可贵的是记下了通往西域的三条最主要的道路。裴矩将它们称为北道、中道和南道，比之《魏书·西域传》所记更加具体，代表了隋时对西域各国的认识水平。 

裴矩对西域的经营，保证了丝绸之路的畅通，“西域诸蕃，往来相继”。中原地区与西域各国重新加强了经济贸易方面的往来。炀帝时，西域三十余国频至中原“朝贡”。西域诸国商胡也纷纷来长安、洛阳等地经商。炀帝在大兴（今西安）建国门外设立四方馆，以待四方使客，各掌其方国及互市事。 

裴矩因西域诸国朝贡者多，奏明炀帝，炀帝大业六年，又征四方奇技异艺在洛阳皇城端门外举行盛会，并令洛阳东三市（东市、西市、南市）店铺皆设帷帐，盛列酒食，邀请西域诸蕃酋长、各国使者和胡商参加，集娱乐、贸易为一体。 这长达一个月的贸易盛会具有国际性质，显示了隋时中外交流的盛况。

随着唐政府对丝路的开发，尤其是隋唐大运河的投入航运，极大地加强了江南富庶与中原地区的联系，南方的丝绸、瓷器、茶叶等商品源源不断的通过大运河运送到洛阳、长安两京并通过丝绸之路远销西方。唐与中亚诸国的联系不断增强，贞观十四年（640年）粟特人将制造葡萄酒的技术传人中国，大批犹太商人涌人中国，丝路上的通使及商业往来活跃起来。 受到这条复兴了的贸易路线巨大影响的国家还有日本。8世纪日本遣唐使节带来了很多西域文物到日本首都奈良。这些宝贵古代文物现代也在奈良正仓院保存下来。日本最大的宗教佛教也是通过丝绸之路传来的。

公元589年隋王朝结束南北分裂时，新兴突厥族占领了西域至里海间广大地区，今青海境吐谷浑也向河西走廊侵扰，中国和西域，西方的官方、民间交往受到不少阻碍。但隋与丝绸之路各国民族之间关系，仍愈来愈密切，西域商人多至张掖互市，炀帝曾派裴矩专管这方面工作。裴矩用厚礼吸引他们到内地，使其往来相继。《隋书·西域传》序还说那时侍御史韦节，司隶从事杜行满使于西番诸国，至罽宾（今塔什干附近），得玛瑙杯，印度王含城得佛经，史国得歌舞教练，狮子皮、火鼠毛。官、民的交往又活跃起来。 

唐代的丝绸之路发展到了一个新时期。实行“关中本位政策”的唐政府一直致力于西北地区的开发。唐朝初期，西域虽大都在西突厥控制之下，但西域各国国王都曾派人或亲自到大唐，表示归附，因此唐初很快恢复了丝路交通。贞观四年（630年），伊吉城主归附于唐，唐在这里设置伊州，控制了西域北道。这时，在西域地区拥有较强政权的高昌为了垄断丝绸贸易，高昌曲文泰封闭了西域南部进入中原的道路，商贾都要经过高昌，并需交纳商税。贞观六年（632年）大碛路恢复开通后，高昌王与西突厥联合，阻拦、抢掠酉域其他地区商贾使者，阻止他们进入中原，同时还发兵攻打伊吾、焉耆，掠夺其他域镇。贞观十四年（640年）唐政府派侯君集带兵平定了高昌，在高昌设西州，置西州刺史，西州的户口计帐等申报，完全和中原地区相同。不久，又在这里设安西都护府，屯驻军队，镇守整个西域地区。在平定高昌的同一年，驻守于可汗浮图域（今吉木萨尔以北）的西突厥叶护归唐，唐政府在这里设庭州，置庭州刺史，唐又将伊州、西州、庭州划入陇右道，加强了对这一地区的管理。