1572年，明穆宗因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历。 由于年幼由太后摄政，重臣高拱因与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正则得到冯保的鼎力支持。张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。 军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。 张居正整顿朝正，改革体制，史称万历中兴。 

1577年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧 ，但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。他的政敌借此大做文章，史称夺情之争。最后在明神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复 ，使得其改革并未被中断。但是，这成为了他的政敌之借口。同时张居正利用职权让亲子通过科举进入翰林院。张居正死后被反对改革的政敌清算。张府家属被囚禁于内，饿死十余口，生前官爵也被剥夺。  

日落西山

张居正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间有东林党争、国本之争等重大事件，对外有朝鲜之役与萨尔浒之战。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期。 

国本之争主要围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵 。明神宗迟迟不立太子， 令群臣忧心如焚。直到1601年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。 明神宗于国本之争对大臣极度不满，自1587年后，就开始连续不上朝作为报复，仅处理一些重要事件。 自1588年后，早朝也经常看不到他，整日在深宫中不理政事。 

东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党争起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此兴起，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击，直到崇祯年间东林党才重新被启用。 

在东北，由于深受明神宗信任的辽东总兵李成梁后期腐化堕落，大肆谎报军情，骗取军功封赏，军事打击目标上偏袒努尔哈赤势力，致使明末边患严重，并最终导致清朝入主中国。由于明神宗不理朝政，缺官现象非常严重。 1602年，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。 明神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。 因此《明史》言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”  

在军事方面，以万历三大征最为功勋卓著，三战皆胜以巩固明朝边疆、守护朝鲜王朝，但也消耗了明朝国库存银。 1617年，努尔哈赤以“七大恨”反明，两年后在萨尔浒之战中大败明军，明朝对后金从此转为战略防御。  

1620年，明神宗驾崩。 其长子朱常洛登基，为明光宗，明光宗仅在位一个月，八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死，时年39岁。 

明熹宗继位，改元天启。在位期间政治更加腐败黑暗。明熹宗早期大量启用东林党人，加剧东林党争，明熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤趁机干预政治，拉拢齐楚浙党，号为阉党。1624年后，阉党把握朝政，魏忠贤擅权跋扈，爪牙遍布全国，并大肆打击东林党，借“梃击案、 红丸案、 移宫案 ”为由，唆使其党羽伪造《东林党点将录》上报朝廷， 1625年明熹宗下诏，烧毁全国书院。大量东林党人入狱，甚至处死，天启年间的朝政混乱导致内忧外患加剧。  

1626年北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤。当时东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。 不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。