司马颖在朝野向来有威望，而且军事实力强，入洛阳后被增封二十郡，拜丞相。河间王司马颙也官升太宰，东海王司马越为尚书令。司马颙上表认为司马颖应该成为皇位继承人，过后废除皇太子司马覃，以司马颖为皇太弟，丞相位置不变。

东海王司马越对成都王司马颖的专政非常不满，就云集10多万士兵带着晋惠帝进攻邺城讨伐司马颖。东安王司马繇劝司马颖投降。司马颖不听，派奋武将军石超率5万军队拒战，在荡阴击败司马越，并俘虏了晋惠帝。石超把晋惠帝送到邺城。司马颖改年号为建武，杀死司马繇。

司马越在兵败时先逃到下邳，当时的徐州都督、东平王司马楙不接纳他，司马越就逃回其封地东海（山东郯城北）。司马颖以同是宗室兄弟的名义，下令宽恕司马越，要招他回朝。司马越不应命。

司马越败后，其亲弟并州刺史东瀛公司马腾及王浚，杀死司马颖所置的幽州刺史和演。于是司马颖出兵讨伐司马腾。司马腾与王浚结合异族乌丸、羯朱等势力共同攻击司马颖。司马颖派遣新选的幽州刺史王斌及石超、李毅等人抵抗司马腾等人，被羯朱打败。

失败的消息传到邺城后，人心惶惶，官僚士兵相续逃跑。司马颖甚是恐慌，与几十个将军连同晋惠帝连夜逃到洛阳。羯朱的军队一路追赶司马颖等人到朝歌，不及而还。

洛阳由司马颙的部将张方控制，张方又挟持晋惠帝。司马颖到长安，司马颙废除司马颖的皇太弟之位，要司马颖离开回封地。司马颙自行选置百官，改秦州为定州。

司马颙又让晋惠帝下诏，要立远在东海的司马越为太傅，要司马越回朝与太宰司马颙共同辅政。但司马越不受。

永兴二年（305年），司马颙挟持晋惠帝，发诏要罢免司马越等人。司马越就打出“张方劫迁车驾，天下怨愤，欲奉迎大驾，还复旧都洛阳”的名义起兵。

司马越又派人游说司马颙，只要司马颙送帝还都，就与司马颙分陕而居。司马颙欲从之，但张方不同意。张方作出建议称其本身还拥有士兵十余万众，可以亲自送晋惠帝回洛阳宫中，以堵司马越之口。然后让司马颖回邺城掌权，司马颙可留守关中，而后张方出兵北伐博陵。这样一来，局势就比较稳定，天下再也没有帮助司马越者。司马颙不赞同张方的建议，命豫州刺史刘乔为镇东大将军，派遣司马颖率领楼褒、王阐等，据河桥以抗拒司马越。

司马越亲自率领3万士兵，西进到了萧县。刘乔派遣其儿子刘祐抗拒司马越，司马越军战败。这时范阳王司马虓派遣督护田徽以八百骑兵帮助司马越，在谯与刘祐相遇，一战之下，刘祐众溃，司马越进屯阳武。

消息传到长安，司马颙非常恐慌，于是命令张方的亲信将领郅辅夜里暗杀张方，然后派人把张方的头颅送到司马越军中，认为这可以平息祸乱。而后司马颙又后悔，怪罪郅辅杀张方，又杀了郅辅。然后派遣刁默守潼关。张方的死对司马颙更是不利，例如范阳王司马虓从官渡渡河，其司马刘琨把张方头颅给荥阳守将吕朗看，吕朗马上献出城池投降，又击破石超，攻占许昌，在萧县又大败刘乔，刘乔逃奔南阳。

司马越军中的鲜卑将领祁弘等后来攻破潼关进入关中，司马颙大为恐惧。又派遣马瞻、郭传等在霸水抗拒司马越军，马瞻军又战败，司马颙单骑出长安，逃到太白山。司马越军进入长安。鲜卑部队大掠长安，杀2万余人。

而在河桥的司马颖军方面，支持司马越的安北将军王浚派遣督护刘根，率领三百骑兵至河上。王阐出战，被刘根所杀。司马颖要固守，范阳王司马虓就派出鲜卑的骑兵与平昌公司马模等袭河桥，楼褒军西逃，追兵一直追到新安，沿途死亡惨重。

司马越军进入长安后，封梁柳为镇西将军，守关中。光熙元年（306年），司马越率领诸侯及鲜卑将领许扶历、驹次宿等军队护送晋惠帝回到洛阳。晋惠帝下诏升司马越为太傅录尚书，增封下邳、济阳二郡。范阳王司马虓也被封为司空。

晋惠帝又下令镇南将军刘弘、南中郎将刘陶搜捕司马颖。于是司马颖抛弃母亲及妻子，单独与两个儿子庐江王司马普及中都王司马廓逃到朝歌，途中集合了故将及士兵数百人，欲逃到邺城故将公师籓那里。到达顿丘县后，为太守冯嵩所抓获，并送到邺城交范阳王司马虓处置，司马虓只将司马颖父子囚禁，并不忍心将其加害。一个多月后，司空、范阳王司马虓暴毙。司马虓的长史刘舆想到司马颖在邺城素有威望，担忧留司马颖在邺将成为后患，就秘不发丧，且令人装扮台使，矫晋惠帝诏书赐司马颖死。司马颖被看守他的人田徽缢死，时年二十八。他的两位儿子也被杀。