明帝托孤
原本朝廷让司马懿便道往镇关中。但当到达白屋时，有诏书召他火速回京，三日之间，诏书五至。魏明帝手书说：“间侧息望到，到便直排阁入，视吾面”。据说，司马懿在襄平时，曾梦见魏明帝枕在他膝上，说：“视吾面。”他俯视，见魏明帝面有异色。
如今一见诏书此语，大惊，乘追锋车昼夜兼行，从白屋到京城，四百多里，一夜而至。至则径人嘉福殿内御床旁边，满眼流泪，指问疾病。魏明帝拉着他的手，目视太子齐王，说：“以后事相托。死乃复可忍，吾忍死待君，得相见，无所复恨矣。”（《三国志·魏书·明帝纪》为“吾疾甚，以后事属君，君其与爽辅少子。吾得见君，无所恨。”）
当天，魏明帝去世。时为公元239年（景初三年）正月。
齐王曹芳年仅八岁，司马懿乃与大将军曹爽一起接受遗诏辅佐少主。齐王即位，司马懿任侍中、持节、都督中外诸军、录尚书事，和曹爽各统精兵三千人，共执朝政。
曹爽欲排挤司马懿，想让尚书奏事先通过自己，以便专权，向天子进言，改任司马懿为大司马。朝臣们认为以前大司马，有好多都死在任上，不吉，于是任命司马懿为没有实权的太傅，像萧何那样，入殿不趋，赞拜不名，剑履上殿。
退敌征吴
正始二年（241年）四月，吴帝孙权分兵四路攻魏：卫将军全琮率军数万出淮南，威北将军诸葛恪攻六安，前将军朱然攻樊城，大将军诸葛瑾攻祖中。
五月，吴将全琮入侵芍陂，朱然、孙伦围攻樊城，诸葛瑾、步骘侵掠柤中，司马懿自请出兵往讨。朝臣认为，敌兵远来攻坚，当待其自破，司马懿则说：“边城受敌人侵扰而大臣安坐庙堂，会使疆场骚动不安，众心疑惑，这是社稷的大忧患。”
六月，司马懿统军增援，司马懿知南方暑热低湿，大军不宜持久在此，先派轻骑挑战，朱然不敢动。于是，便休养土卒。检选精锐，招募勇士，发布号令，摆出攻城的架势。吴军惊惧，连夜撤退。在三州口（荆、豫、扬三州），为魏军追及，吴军被歼万余人，船舰物资损失甚多。而进攻六安、柤中的吴军亦无功而还。
七月，增司马懿食郾、临颍，前后共四县，食邑万户，子弟十一人皆为列侯。司马懿功勋德望日渐盛大，然而却更加谦恭。司马懿认为太常常林是同乡长者，见了他总要下拜。常告诫子弟们说：“盛满是道家所忌的，春夏秋冬尚且往返推移，吾有何德能居此高位。减损再减损，或可以免于祸啊！”
此前，吴国派诸葛恪屯驻宛城，边人深以为苦。司马懿要率兵攻之，议者以为诸葛恪占据坚城，广有粮谷，孤军远攻，救兵必至，那时进退失据，未见其便。司马懿却说：“贼所擅长的是水战，今我攻其城，以观其变化。贼若用其所长，弃城奔走，这是我们预定的目的。贼若敢固守城池，湖水冬浅，船不能行，救兵必弃船就陆相救，这就要进行他们不擅长的陆战，这对我们是有利的。”
正始四年（243年）九月，司马懿率军出征。军队到达舒城，诸葛恪果然焚烧积聚，弃城而走。司马懿又巡视淮北屯田区，提拔农家子弟邓艾主持屯田。
诛灭曹爽
正始五年（244年）春，大将军曹爽欲立威名，不听太傅司马懿劝止，力主伐蜀，魏帝从之。结果为蜀前监军、镇北大将军王平所败，魏军被阻于兴势，后方也军粮供应不上，牛马骡驴大量死亡，蜀涪县及费祎援军亦相继到达。曹爽见不能胜，被迫听从司马懿的劝告，于五月率大军退还。遭蜀军截击，魏军苦战，始得退回，失散、伤亡甚众。
正始六年（245年）八月，曹爽废置中垒、中坚营，把两营兵众统交他的弟弟曹羲率领，司马懿援引先帝旧例制止，曹爽不听。
正始七年（246年）正月，吴兵入侵柤中，有万余家百姓为避吴兵，北渡沔水，司马懿认为沔南离敌太近，倘若百姓奔还，还会引来吴兵，应该让他们暂留北方。曹爽不同意，说：“现在不能在沔南修城守地，反而让百姓留沔北，这不是长远之计。”司马懿则说：“这话不妥。放在安稳之处所则安稳，放在危险之处所则危险，人与物都是如此。所以兵书上说‘成败在于形，安危在于势’。形势是驾驭众人的关键，不能不审慎对待。假设吴贼以二万人防守沔水，三万人与我沔南诸军对抗，一万人猛攻木且中，我们怎么去援救呢？”曹爽不从，驱令还南。吴兵果然击破柤中，所失百姓，数以万计。
曹爽族的行为不但违背了顾命大臣应有的本分，也使魏国国力衰退，不少有志之士颇感不安，希望司马太傅主持公道。并州刺史孙礼就去和司马懿抱怨，司马懿安慰他说：“且止，忍不可忍。”
