建安二十四年（219年），刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，并以相当的兵力对自己构成威胁，旋即改变战略，向曹操称臣联盟，以吕蒙为都督，袭取荆州，将军潘璋、朱然擒杀关羽。同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向汉朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方等，作出示好举动。
建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
延康二年（221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方。十一月，赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权。孙权果断任命39岁的陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军。
受封吴王
黄武元年（222年），曹丕发觉孙权并非真心归附，便命曹休、张辽、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡须坞，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃率军围攻南郡，三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军战果不如预期，只得于次年全面引退。同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好。但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年才正式断绝关系。
黄武二年（223年）四月，刘备病逝。之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境。六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗。同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访。
黄武三年（224年）夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉。
黄武四年（225年）冬十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万。同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守。此时大寒，河面结冻，曹丕撤归。
黄武五年（226年）七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还。同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州（治今越南北宁）置广州，分交趾（今越南河内东）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美丽）三郡为交州，以戴良为刺史；以苍梧（今广西梧州）、南海（今广东广州）、郁林（今广西桂平西）、合浦（今广西合浦东北）为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守。但不久后即被吕岱诱斩。其后，孙权又将交州、广州合为交州。
黄武六年（227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年（228年）八月，“石亭之战”爆发，孙权命陆逊督率诸将大败曹休。
登基为帝
黄龙元年（229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）正式登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。割据辽东的公孙渊自从黄武七年（228年）后，便多次与孙权来往使者。五月，孙权派使者出使辽东。六月，与前来祝贺孙权登基的蜀使陈震商议平分曹魏九州，并制定盟书。九月，孙权下诏迁都建业（今南京市），并命上大将军陆逊辅佐太子孙登董督军国事务，驻守武昌。
黄龙三年（231年）、孙权派太常潘濬率军五万讨伐叛乱的五溪蛮夷。
嘉禾元年（232年），孙权派遣将军周贺等航海到辽东。
割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年（228年）废叔继位后，便多次与孙权来往使者。嘉禾二年（233年），公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征。
嘉禾三年（234年），孙权亲征合肥。
赤乌三年（241年），孙权派卫将军全琮攻淮南、威北将军诸葛恪攻六安。全琮与魏将王凌在芍陂交战，不利而还。同时，车骑将军朱然围攻樊城。同年五月，太子孙登去世。
两宫之争
在长子孙登逝世后，孙权的三子孙和被立为太子。自赤乌五年（242年）起，孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾。朝中大臣亦分为两派分别支持太子和鲁王。其中，陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等都支持太子，而步骘、吕岱、全琮、吕据和孙弘等都支持鲁王。
