此后，孙中山、宋庆龄在上海与共产党人李大钊等中共代表以及列宁派来的特使进行多次交流，总结经验教训，磋商国共合作，着手改组国民党。1924年1月20日，有共产党人参加的国民党第一次全国代表大会在广州召开。会议通过了孙中山制定的“联俄、联共、扶助农工”三大政策，实现了第一次国共合作。
1924年年底，宋庆龄随孙中山应冯玉祥之邀，为和平统一全国犯难北，直到1925年3月12日孙中山在北京病逝。孙中山病重期间，宋庆龄日夜守候在病榻旁。
孙中山先生逝世后，宋庆龄坚决维护、忠实执行“联俄、联共、扶助农工”的三大政策，同违反孙中山革命原则的势力进行了不懈的斗争。“五卅”惨案发生后，她极为愤慨，呼吁“凡中国国民皆当负此救国重任”。继续同共产党紧密合作支持北伐。1926年1月，在国民党第二次全国代表大会上当选为国民党中央执行委员会委员。北伐军攻克武汉，国民政府准备迁都，宋庆龄与先遣人员一同抵达武汉。
1927年上半年，正当大革命蓬勃高涨的时刻，国民党内的右派势力背叛孙中山的革命原则，反对“三大政策”，结成“宁汉合流”，大肆屠杀共产党人、爱国进步人士和劳苦大众。对此，宋庆龄义愤填膺，毅然发表了《为抗议违反孙中山革命原则和政策的声明》，宣布与“宁汉合流者”决裂，“暂时隐退”。
中国共产党于1927年在南昌发动了武装起义，当时她虽然不在南昌，但仍然与周恩来等25人组成革命委员会并被推选为7人主席团成员。继而为了进一步探求革命道路，实现孙中山的遗愿，赴苏联访问。在苏联，她受到了斯大林和其他领导人的亲切接见，与加里宁夫妇结下了浓厚的友谊。
从欧洲回国参加孙中山的奉安大典后，在与戴季陶的谈话中，严厉指出：“我对于政客的生活不适合，况且我在上海都没有言论自由，难道到了南京可以希望得到吗？”并宣告：“使我不说话的唯一办法，只有枪毙我，或者监禁我。”
在这一时期，宋庆龄积极参加了一系列重要的国际反帝活动，1927年12月和1929年8月两次被选为国际反帝同盟名誉主席，之后又成为世界反法西斯委员会的主要领导人之一。
“九一八”事变后，宋庆龄再度从西欧回国，无情揭露蒋介石“欲攘外，必先安内”的不抵抗政策。她确信：“只有以群众为基础并为群众服务的革命，才能粉碎军阀、政客的权力，才能摆脱帝国主义的枷锁，才能真正实现社会主义。”1932年初，日本帝国主义侵略上海，十五路军奋起反抗，宋庆龄高度评价十五路军抗日将士的爱国行动。
1932年12月，宋庆龄与蔡元培、鲁迅、杨杏佛等人在上海组织了“中国民权保障同盟”。以自己的崇高威望，通过广泛的社会活动和各种形式的斗争，营救了许德珩、罗登贤、邓中夏、邹韬奋、陈赓、廖承志、丁玲和救国会的“七君子”等一大批革命者和爱国进步人士。在鲁迅先生病重时，宋庆龄给他写信说：“你的生命并不只是你个人的，而是属于中国和中国革命的！！为了中国和中国革命的前途，你有保存、珍重你身体的必要，因为中国需要你，革命需要你！”
1933年9月宋庆龄在上海领导召开了“世界反对帝国主义战争委员会”远东会议。
“西安事变”后，国共两党第二次合作，共同抗日。宋庆龄于1938年在香港创建“保卫中国同盟”，致力于战时的医疗救济和儿童保健工作。她通过各种方法和渠道向海外华侨和国际社会宣传抗战真实情况，并向爱国华侨和国际友人募集了大量资金、药品、医疗器械和其他物资，支援抗战。许多物资是通过她的精心安排，运往抗日根据地。她团结和组织国际友人和国际医疗队到共产党领导的抗日根据地去考察和工作。斯诺、史沫特莱、白求恩、柯棣华、马海德等记者和医生都是经她安排进入解放区的，其中白求恩、柯棣华、哈立逊为中国革命献出了宝贵生命。斯诺访问陕北后写下了著名的《西行漫记》。
1941年1月，宋庆龄与何香凝、柳亚子、彭泽民联名致函蒋介石及国民党中央，愤怒谴责当局发动的“皖南事变”。这期间，宋庆龄坚持“保盟”工作，直至香港沦陷前乘最后一班飞机去重庆。到达重庆后，她不顾环境险恶，继续开展“保盟”工作，不计前嫌，宋氏三姐妹牵手共赴困难，支持抗战。
抗战胜利后，宋庆龄将“保卫中国同盟”改为“中国福利基金会”，主要从事妇幼卫生、文化教育和社会福利救济事业。此时的国民党又发动内战，宋庆龄虽然身在国民党的心脏地区，却继续募集大批医药物资，利用各种机会和条件运往解放区，支援共产党领导的解放战争，为建立新中国立下了特殊的功勋。
