此外，杨应龙还加快了增修海龙囤为核心的军事防御工程的进度，加强了对海龙囤的管理，以之作为最后的堡垒。这时的杨应龙已经下定决心，要与明王朝决裂了。
二十四年，杨应龙派兵袭掠余庆、大呼、都坝，焚劫草塘二司及兴隆、都匀各卫，围黄平，戮重安长官家。二十五年，流劫四川江津、南川诸邑，袭击贵州洪头、高坪、新村诸屯，并侵扰湖广48屯，朝廷震怒。
万历二十七年(1599年)，贵州巡抚江东之等率兵3000进剿。杨应龙令其弟杨兆龙、子杨朝栋至飞练堡迎战，官军无一生还，江东之被革职。
此时，明朝援朝抗倭战事已经结束，万历皇帝决心平定杨应龙叛乱。同年五月，李化龙再度出山，奉命节制川、黔、湖广三省军务，主持平播战事。杨应龙于官军集结前率兵八万陷案江，纵兵血洗秦江城。万历二十八年(1600)初春，明军各路兵马陆续汇集播州附近。李化龙持尚方宝剑，主持讨伐全局，坐镇重庆;郭子章以贵州巡抚坐镇贵阳;湖广巡抚支大可移驻沅江。明军分兵八路进剿：总兵刘珽出綦江;总兵马礼英出南川;总兵吴广出合江;副总兵曹希彬出永宁;总兵童无镇出乌江;参将朱鹤龄出沙溪;总兵李应祥出兴隆卫;总兵陈璘出白泥。每路兵马3万，共计20余万人。这种安排，足以说明神宗对于剿灭杨应龙的决心。
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