元至正二十年，朱元璋军下金华，定括苍，仰慕刘伯温的名声，盛情邀请出山。此时刘伯温已50岁，应邀前往金陵)，进献"十八策"，论天下安危，于色。朱元璋大喜，专设礼贤馆款待。从此，刘伯温成了朱元璋的主要谋士，宏才大略得到了施展。刘伯温在统一中国创建明王朝的过程中，立下了汗马功劳。
刘伯温被朱元璋聘至应天，充任谋臣后，刘伯温就针对当时形势陈时务18策，提供了一些关键性的军事策略，如先灭了陈友谅，与张士诚、方国珍暂时妥协，避免两线作战、各个击破的建策。为朱元璋采纳。朱元璋先后攻灭了陈友谅、张士诚、方国珍等势力大多按刘基的计策行事。二十四年间共参与军机八年，筹划全局，有定策之功。
刘伯温是大明王朝的开国元勋之一，但朱元璋大封功臣时，刘伯温却不求名利，不以功臣自居，一再谦让，故官爵比其他功臣低，但即便如此，由于他嫉恶如仇，刚正不阿，敢于直言，不久便得罪了丞相李善长、胡惟庸等人，并逐渐失云朱元璋信任。洪武四年(1371)，刘伯温请求告老还乡，退出政治舞台，时年61岁。
刘伯温还乡后，虽然不与地方官来往，从来不讲自己的功劳，唯棋酒诗文自娱，行为十分谨慎，但仍遭丞相胡惟庸暗算，指使人诬陷他在家乡强占有"王气"的坟地，引起朱元璋疑忌，被夺去俸禄，致使刘伯温引咎京，不敢回家。后忧郁成疾，吃了胡惟庸派来的太医药后，病情加重，朱元璋遣使护送回家。不久，便不明不白死去了。享年65岁。
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